Метод поиска оптимального набора TCR для обеспечения максимального покрытия антигена в популяции
биспецифичные TCR неоантиген популяционный иммунитет
Реферат

Метод поиска оптимального набора TCR для обеспечения максимального покрытия антигена в популяции

Все больший клинический интерес представляют биспецифичные TCR [1, 2]. На данный момент передовой лекарственный препарат на основе этой технологии, разработанный против увеальной меланомы, проходит фазу II клинических испытаний — ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01211262. 
Биспецифичный TCR представляет собой белок-фьюжн из, собственно, TCR (T-cell receptor) и фрагмента гуманизированного одноцепочечного антитела против CD3. Биспецифичные TCR применяются в клинике, чтобы направить цитотоксические CD8+ T-клетки против раковых клеток [3], презентирующих на своей поверхности специфичный раковый антиген через MHC-I. 
Молекула TCR заранее подбирается таким образом, чтобы обеспечивать высокую аффинность связывания с комплексом MHC-I — пептид. Другой конец молекулы биспецифичного TCR связывается с CD3 на поверхности CD8+ T-клеток, приближая их к опухолевым клеткам и активируя. Т-клетки высвобождают цитокины, что приводит к гибели раковых клеток. Помимо терапии онкологических заболеваний, биспецифичные TCR могут применяться для борьбы с инфекционными заболеваниями, например гепатитом В [4] или ВИЧ [5]. В этом случае TCR распознают вирусные пептиды и уничтожают зараженные вирусом клетки.
Биспецифичный TCR распознает конкретный пептид, презентируемый конкретным аллелем MHC-I, в то время как каждый человек имеет 3 локуса MHC-I (HLA-A, HLA-B, HLA-C), для каждого из которых существуют сотни аллельных вариантов, встречающихся в популяции с различной частотой. Кроме того, в распознаваемом пептиде могут возникать мутации, связанные с эволюцией вируса (опухоли), направленной на уход от иммунного ответа. Эти мутации могут приводить как снижению эффективности презентирования, так и к ослаблению связи комплекса с TCR. Поэтому, чтобы добиться максимальной эффективности, необходимо использовать сразу набор биспецифичных TCR, позволяющий как можно меньшим числом вариантов TCR добиться эффективности в как можно большем количестве людей в популяции, с учетом того, что они могут быть, например, заражены вирусами с различными мутациями.
Разработанный in silico подход позволяет на основе известных ассоциаций TCR — MHC-I аллель — пептид, частот гаплотипов MHC-I в популяции и информации о вариантах антигена (например, последовательности геномов изолятов вируса) выбрать оптимальный набор TCR таким образом, чтобы он, имея минимальный размер, имел максимальную эффективность в популяции. Так, в случае вируса SARS-CoV-2, набор из 5-ти оптимально выбранных вариантов TCR позволяет покрывать 92% российской популяции с учетом разнообразия вируса. В связи с ростом количества данных об ассоциациях TCR — MHC-I аллель — пептид для различных инфекционных, онкологических и аутоиммунных заболеваний, разработанный подход является полезным инструментом для разработки эффективных лекарственных препаратов на основе биспецифичных TCR.

Список литературы
[1] - Oates, J.; Jakobsen, B. K. ImmTACs: Novel bi-specific agents for targeted cancer therapy. Oncoimmunology. 2013
[2] - Oates, J.; et al. ImmTACs for targeted cancer therapy: Why, what, how, and which. Molecular immunology. 2015
[3] - McCormack, E.; et al. Bi-specific TCR-anti CD3 redirected T-cell targeting of NY-ESO-1- and LAGE-1-positive tumors. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2013
[4] - Yang, H.; et al. Elimination of Latently HIV-infected Cells from Antiretroviral Therapy-suppressed Subjects by Engineered Immune-mobilizing T-cell Receptors. Molecular therapy. 2016
[5] - Fergusson, J.R.; et al. Immune-Mobilizing Monoclonal T Cell Receptors Mediate Specific and Rapid Elimination of Hepatitis B–Infected Cells. Hepatology. 2020
Не смотря на растущий клинический интерес к биспецифичным TCR, до настоящего момента не предпринималось попыток оценить потенциальную эффективность их массового применения в популяции. Разработанный in silico подход позволяет не только оценить эффективность, но и оптимизировать набор биспецифичных TCR для борьбы с конкретным инфекционным патогеном или онкологическим заболеванием. Подход является полезным инструментом для дизайна лекарственных препаратов на основе биспецифичных TCR.
Павел
Волчков
Юрьевич
Ведущий научный сотрудник - заведующий лабораторией
Кандидат биологических наук
Отсутствует
H-4743-2013
12792924200
166498
https://orcid.org/ 0000-0001-9794-6297
РОССИЯ
Сергей
Гаричев
Николаевич
Директор по исследованиям, разработкам и коммерциализации
РОССИЯ
34.57.23
Методы получения биомедицинской информации
02.08.DB
BIOTECHNOLOGY & APPLIED MICROBIOLOGY
Павел
Волчков
Юрьевич
РОССИЯ
Денис
Максимов
Олегович
РОССИЯ
Ольга
Митяева
Николаевна
РОССИЯ
МИНОБРНАУКИ РОССИИ
МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
1187746579690
Петр
Мордовской
Григорьевич
Организация
Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
Федеральные государственные казенные учреждения
МФТИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ФИЗИКО-ТЕХНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ (НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)"
1027739386135
НИКОЛАЙ
КУДРЯВЦЕВ
НИКОЛАЕВИЧ
Организация
Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
Федеральные государственные автономные учреждения