Разработка методов диагностики гипоксии плода
гипоксия-индуцируемый фактор, гипоксия, хроническая плацентарная недостаточность, диагностика, нарушение функционального состояния плода
Известно, что при беременности, осложненной плацентарной дисфункцией, может наблюдаться задержка роста и развития плода/новорожденного. В РФ частота рождения таких новорожденных составляет 67,4 на 1000. Уменьшение поступления кислорода и питательных веществ к плоду, часто имеющему задержку роста, приводит к нарушению его функционального состояния. При хронических расстройствах плацентарной гемодинамики задержка роста и развития может сопровождаться нарушением созревания центральной нервной, выделительной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и др. систем плода.                                                             		В последние десятилетия многочисленные исследования посвящены разработке мер профилактики и своевременной диагностики перинатальной гипоксии. В клинической практике у беременных и рожениц принято определять качественные и количественные маркеры хронической и острой гипоксии плода, анализ которых проводят неинвазивными и инвазивными методами.  Однако, возможности мониторинга функционального состояния плода этими методами ограничена. Так, с одной стороны, у беременных практически отсутствует возможность получения для этих целей плодового материала. С другой стороны, в родах, для его получения требуется ряд условий: достаточное раскрытие маточного зева, отсутствие плодных оболочек 
и, для получения крови, головное предлежание плода.                                                                                                              	Основными методами антенатальной оценки функционального состояния плода являются непрямая кардиотокография (КТГ) и допплерометрия в магистральных сосудах функциональной системы мать-плацента-плод. При этом, по данным литературы, непрямая КТГ, как основной скрининговый метод диагностики функционального состояния плода, характеризуется высокой чувствительностью (до 100%) и низкой специфичностью, что приводит к высокой частоте ложноположительных результатов мониторинга, а, следовательно, к высокой частоте оперативного родоразрешения в интересах плода. В активном периоде родов, помимо оценки характера околоплодных вод, при их излитии и  достаточном раскрытии маточного зева появляется возможность проведения прямой КТГ и STAN-исследования, а также получения объективной информации о кислотно-основном состоянии (проба Залинга) и уровне лактата в крови плода. Прямая КТГ повышает достоверность метода при его использовании у рожениц с высоким индексом массы тела ≥30 кг/м2. Однако, применение этого и других инвазивных методов ограничено повышенным риском восходящей инфекции, особенно у пациенток групп риска. Безусловно, учитывая вышесказанное, предпочтение в алгоритме пренатальной диагностики функционального состояния плода следует отдать маркерам гипоксии, определение которых, в том числе ex tempore, станет возможным в периферической крови матери. В последние годы в литературе обсуждают такой маркер гипоксии, как гипоксия-индуцируемый фактор (hypoxia-inducible factor — HIF) - регулятор экспрессии эритропоэтина (EPO), участвующий в каскаде развития гипоксии в организме животных и человека. Гипоксия-индуцируемый фактор впервые был идентифицирован Грегом Семензой. HIF является bHLH-транскрипционным белком, основные аминокислоты которого облегчают связывание с молекулой ДНК. HIF состоит из 2 субъединиц – α и β. Субъединица α обладает чувствительностью к кислороду и принимает участие в генной регуляции гипоксии, таким образом являясь мишенью для кислород-чувствительных сигнальных путей. HIF-α присутствует в организме человека и животных в виде изоформ (HIF-1-α , HIF-2-α и HIF-3-α) с различными  свойствами. HIF-1-α обнаружен при изучении гена эритропоэтина, субъединица является ключевой фигурой в регуляции генной экспрессии при снижении кислорода. Что касается других факторов, индуцированных гипоксией, известно, что HIF-2-α принимает участие в выработке биологически активных веществ на этапе эмбриогенеза, а HIF-3-α в отличие от HIF-1-α и HIF-2-α  является негативным регулятором генов, активируемых гипоксией. Протеины HIF-2-α и HIF-1β выступают в качестве ингибиторов HIF-1α. Изоформы HIF-1α и HIF-2α – это белки, которые обладают схожими биохимическими свойствами. Во время развития беременности на ранних сроках гестации HIF-1-α контролирует васкуляризацию, а HIF-2-α выработку биологически активных веществ. Скорость распада и синтеза HIF-1-α характеризуют его экспрессию, при этом известно, что уровень экспрессии HIF-1-α регулируется через кислород-независимый путь, при этом распад данного фактора  проходит при отсутствии кислорода. Биологически активные вещества и гормоны принимают участие в регуляции HIF-1-α через PI3K-путь. PI3K/Akt и MAPK сигнальные пути фосфорилируют факторы, необходимые для кэп-зависимой трансляции, такие как p70S6-киназа (p70S6K) или elF-4F и активируют синтез HIF-1-a на уровне трансляции.  Стимуляция синтеза HIF-1-α фактором роста не сопоставима с индукцией экспрессии HIF-1-α в ответ на сниженный уровень кислорода. Важно отметить, что регуляция активности HIF-1-α в организме человека и животных  является специфической и происходит под действием факторов роста.  
По данным литературы известно, что при беременности HIF-1-α экспрессируется в синцитиотрофобласте и в ворсинах цитотрофобласта. При этом известно, что самая высокая концентрация мРНК и белка HIF-1α обнаружена на ранних сроках гестации. В организме человека и животных гипоксия усиливает экспрессию гипоксиязависимых генов, таких как: гены интегринов и матриксные металлопротеиназы. Известно, что инвазия трофобласта проходит под влиянием экспрессии гена HIF-1-α. Обнаружено нарушение инвазии трофобласта и возникновение преэклампсии при нарушении экспрессии HIF-1-α . Кроме того, учеными было показано, что отсутствие генов HIF-1-α и HIF-2-α у мышей приведет к нарушениям процессов  инвазии трофобласта . 
Таким образом, данный фактор, вероятно, является крайне диагностически важным и перспективным способом диагностики гипоксии плода. Работы, посвященные изучению патофизиологических и патобиохимических механизмов регуляции HIF-1-α в организме человека и животных помогут нам определить роль данного белка в патогенезе хронической плацентарной недостаточности.
медицина и технология здоровьесбережения
Мария
Большакова
Владимировна
врач аукушер-гинеколог
Отсутствует
Отсутствует
-
-
РОССИЯ
Мария
Большакова
Владимировна
врач акушер-гинеколог
РОССИЯ
76.29.48
Акушерство и гинекология
03.02.SD
OBSTETRICS & GYNECOLOGY
Мария
Большакова
Владимировна
выполнение экспериментального исследования
РОССИЯ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ФОНД СОДЕЙСТВИЯ РАЗВИТИЮ МАЛЫХ ФОРМ ПРЕДПРИЯТИЙ В НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКОЙ СФЕРЕ"
1027739479734
СЕРГЕЙ
ПОЛЯКОВ
ГЕННАДЬЕВИЧ
Организация
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере"
Федеральные государственные бюджетные учреждения
Мария
Большакова
Владимировна
Физическое лицо
РОССИЯ