Состав мази и способ лечения поверхностно расположенных форм младенческих гемангиом кожи у детей с ее помощью
мазь гемангиома педиатрия
Изобретение относится к области медицины и может быть применимо для лечения младенческих гемангиом кожи у детей. Способ лечения поверхностно расположенных форм младенческих гемангиом кожи у детей включает проведение ультразвукового исследования, на котором определяется глубина залегания младенческой гемангиомы, в зависимости от глубины поражения младенческой гемангиомы используют мазь с различной концентрацией пропранолола, причем мазь наносят трехкратно, с использованием целлофана в виде компресса, в течение дня с экспозицией не менее 20-30 мин, курсом 2-3 месяца. При этом в случае поверхностного расположения младенческой гемангиомы с глубиной расположения до 1 мм назначается 1% пропранололовая мазь, при глубоком расположении с глубиной расположения до 3 мм назначается 5% пропранололовая мазь, а с глубиной расположения до 5 мм назначается 10% пропранололовая мазь. В состав пропранололовой мази входят пропранолол, вода, ланолин и необязательно оливковое масло. Способ позволяет излечить поверхностную или комбинированную младенческую гемангиому любого размера в стадии пролиферации или инволюции. 6 ил., 3 пр.


Изобретение относится к медицине и касается вариантов наружной мази для лечения гемангиом, а также к детской хирургии, дерматологии, педиатрии и может быть применимо для лечения младенческих гемангиом кожи у детей.

Младенческая гемангиома (МГ) - это доброкачественная сосудистая опухоль, берущая своё начало из неконтролируемого роста эндотелия сосудов, отличительными особенностями, которой являются определенные сроки появления (только в младенческом возрасте) и возможность к спонтанной инволюции в течении последующих лет. По данным различных авторов частота встречаемости МГ в детской популяции составляет от 3 до 10% [Adams D.M., Ricci K.W. Infantile Hemangiomas in the Head and Neck Region. Otolaryngol Clin North Am. 2018 Feb;51(1):77-87. doi: 10.1016/j.otc.2017.09.009]. У девочек встречается в 2-4 раза чаще, чем у мальчиков. До настоящего времени не установлены точные причины появления МГ. К факторам риска появления опухоли относятся пол ребенка, низкий вес при рождении, вирусные болезни матери во время беременности, внутриутробная гипоксия, многоплодная беременность и другие факторы [Leonardi-Bee J., Batta K., O'Brien C., Bath-Hextall F.J. Interventions for infantile haemangiomas (strawberry birthmarks) of the skin. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11;(5):CD006545. doi: 10.1002/14651858.CD006545.pub2].

По классификации Общества по Изучению Сосудистых Аномалий (ISSVA, 2014 год), гемангиомы относятся к доброкачественным сосудистым опухолям. Гемангиомы делятся на младенческие (поверхностные, глубокие, комбинированные, сегментарные) и врожденные (неинволюционирующие (NICH), быстро инволюционирующие (RICH), частично инволюционирующие (PICH)).

Истинная МГ имеет определенный цикл развития, который делится на три периода – период пролиферации (роста), период стабилизации роста (плато) и период инволюции (быстрой или медленной) [JiY., ChenS., XuC., LiL., XiangB.The use of propranolol in the treatment of infantile haemangiomas: an update on potentialmechanisms of action. Br J Dermatol. 2015 Jan;172(1):24-32. doi: 10.1111/bjd.13388. Epub 2014 Dec 17].

Пролиферация – это динамический период, во время которого происходит неконтролируемый процесс роста эндотелия. Патогенез МГ до конца не изучен, но известно, что клетки патологических сосудов гемангиомы идентичны клеткам плаценты и позитивны к транспортеру глюкозы 1 типа (GLUT1) (позитивная реакция на GLUT1 отмечается во все периоды развития МГ, это является одним из диагностических критериев данного заболевания). Клетки плаценты во время беременности могут мигрировать в плод и после рождения расти в виде младенческой гемангиомы. Изучены некоторые механизмы, влияющие на рост младенческих гемангиом, такие как гипоксия и патологический васкулогенез за счет активации ангиогенных факторов – фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF), CD31, CD34, CD133, LYVE-1, инсулиноподобного фактора роста – 2 (IGF-2), которые вызывают пролиферацию эндотелия. Период пролиферации может длится до 6-12 месяцев. Как правило, активный рост заканчивается к 4-6 месяцам, но в некоторых случаях, особенно при расположении МГ в области губ, волосистой части головы или при поражении слюнных желез, рост может продолжаться до 12 месяцев. За счёт активного роста, опухоль может поражать обширные площади и разрушать хрящевую ткань, что может вызывать значительный косметический дефект, а в некоторых случаях приводить к функциональным нарушениям. К основным осложнениям периода пролиферации относятся: изъязвления, кровотечение, инфицирование, обструкция дыхательных путей, перекрытие зрительной оси.

Период плато – это статический период, при котором происходит остановка роста МГ и начинается постепенное запустевание капилляров, что сопровождается выработкой NO (оксида азота) и снижением ангиогенных факторов крови. Обычно этот период сложно оценить по длительности, в основном он проявляется появлением светлых участков на гемангиоме.

Инволюция характеризуется обратным развитием опухоли, а именно апоптозом и закрытием патологических сосудов МГ. Что именно вызывает данный процесс до настоящего времени остается не понятным. Но происходит дальнейшее снижение активности ангиогенных факторов, что приводит к запустеванию патологических сосудов. Период инволюции занимает от 1-3 до десяти и более лет. По данным некоторых авторов полное рассасывание происходит у более 50% детей к 5 годам, а у 70% детей к 7 годам, с продолжающимся улучшением к 10-12 годам. Другие авторы утверждают, что 80% гемангиом не полностью инволюционируют к 6 годам и могут приводить к значительным дефектам [MullikenJ.B.MullikenandYoung'sVascularAnomalies 2ndEdition/ J.B. Mulliken, P.E. Burrows, S.J. Fishman. – NY, 2013.- 1118 p].

Исторически сложилось так, что в связи с отсутствием эффективных методов лечения использовалась выжидательная или агрессивная хирургическая тактика лечения. Во вторую половину 20 века в протокол лечения младенческих гемангиома вошли стероидные гормоны (преднизолон), но из-за значительного количества побочных эффектов возникло значительное ограничение в их применении. В 2008 году после выявления влияния неселективного β-адреноблокатора (БАБ) пропранолол на младенческие гемангиомы, использование БАБ стало "золотым стандартом", первой линией системной медикаментозной терапии МГ [ElHachemM., GesualdoF., DiociaiutiA., BertiI. etal. Safety and effectiveness of oral propranolol for infantile hemangiomas started before 5 weksand after 5 months of age: an Italian multicenter experience. ItalJPediatr. 2017 Apr 19;43(1):40. doi: 10.1186/s13052-017-0357-9]. Пропранолол – это неселективный БАБ, он обладает жирорастворимостью и поэтому проникает через гематоэнцефалический барьер, он хорошо связывается с белками плазмы, что снижает его биодоступность (до 20-30%) и сокращает его период полувыведения до 3-5 часов, а препарат выводится только печенью. Кроме того, пропранолол влияет на β2-адренорецепторы, которые расположены в гладкой мускулатуре бронхов, что потенциально может вызывать бронхоспазм.

Механизм действия БАБ на гемангиому так же является предметом научного поиска, но уже известно, что эти препараты вызывают вазоконстрикцию питающих сосудов за счет сжатия перицитов [JiY., ChenS., XuC., LiL., XiangB. The use of propranolol in the treatment of infantile haemangiomas: an update on potential mechanisms of action. Br J Dermatol. 2015 Jan;172(1):24-32. doi: 10.1111/bjd.13388. Epub 2014 Dec 17], также возможно угнетение васкулогенеза, за счет влияния на HemSC (hemangioma derived stem cells – стволовые клетки производные гемангиомы), которые также являются мишенью для стероидных гормонов и рапамицина.

В настоящее время единственным препаратом, одобренным американской Food&DrugAdministration (FDA), является препарат «Hemangiol», действующим веществом, которого является пропранолол. Однако многие исследователи обращают внимание на недостатки пропранолола, что потенцирует поиски другого препарата, который был бы лишен данных недостатков [AlexopoulosA., ThanopoulouI., DakoutrouM., GeorgiadouE.et al. Atenolol treatment for severe Infantile Hemangiomas:a single-centre prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Mar;32(3):e117-e119. doi: 10.1111/jdv.14590. Epub 2017 Nov 6].

Наиболее близким техническим решением для лечения доброкачественных образований мягких тканей является применение бета-блокатора для изготовления лекарственного средства для лечения гемангиом (Патент RU№2471500 C2, МПК A61K 45/00, A61K 31/138, A61P 35/00, A61P 9/00 -10.01.2013, Бюл. № 1), включающий использование различных бета-блокаторов в различных фармакологических формах.

Однако в указанной методике не указана концентрация бета-блокатора и возможность использования различных концентраций в зависимости от вида младенческой гемангиомы.

Задачей изобретения является создание наружной мази для лечения гемангиом (варианты), снижение риска развития побочного действия бета-блокатора, за счет использование местной формы препарата, ускорение периода инволюции гемангиомы и улучшение результатов лечения поверхностно расположенных форм младенческих гемангиом кожи у детей, достижение хорошего косметического эффекта.

Техническим результатом заявленного изобретения является мазь, содержащая различную концентрацию бета-блокатора (пропранолол) в различной концентрации 1%, 5% или 10% и способ лечения гемангиом с использованием данной мази.

Технический результат заявленного изобретения достигается за счет того, что локально наносится мазь, имеющая различную концентрацию бета-блокатора (пропранолол), которая блокирует образование новых патологических сосудов в гемангиоме, что приводит к инволюции.

Преимуществом, обеспечиваемым приведенной совокупностью признаков, является более быстрое прохождение (инволюция) младенческой гемангиомы, расположенной на различной глубине в коже и имеющей различную локализацию на теле.

Детали, признаки, а также преимущества настоящего изобретения следуют из нижеследующего описания вариантов реализации заявленного технического решения с использованием чертежей, на которых показано:

Фиг.1 - Внешний вид пациента 2 месяцев с поверхностной младенческой гемангиомой в области шеи слева до использования мази с пропранололом.

Фиг.2 - Тот же пациент 2 месяца после использования 1% мази с пропранололом.

Фиг.3 - Внешний вид пациента 12 месяцев жизни с комбинированной младенческой гемангиомой в левой теменной области до использования мази с пропранололом.

Фиг.4 - Тот же пациент через 1,5 месяца после использования 5% мази с пропранололом.

Фиг.5 - Внешний вид пациента 18 месяцев жизни с комбинированной младенческой гемангиомой в области шеи слева, с изъязвлением, до использования мази с пропранололом.

Фиг.6 - Тот же пациент через 2 месяца после использования 10% мази с пропранололом.

Осуществление изобретения.

Крем Унна представляет собой смесь ланолина, оливкового масла и очищенной воды.

Первый состав представляет собой вариант 1% пропранололовой мази без крема Унна или с ней в составе:

1% пропранололовая мазь без крема Унна на 100 г мази:

Пропранолол – 1,0 г

Вода очищенная – 60,0 г

Ланонин - 39,0 г

1% пропранололовая мазь с кремом Унна на 100 г мази:

Крем Унна:

Вода очищенная – 33,0 г

Оливковое масло – 33,0 г

Ланонин - 33,0 г

Пропранолол – 1,0 г

Второй состав представляет собой вариант 5% пропранололовой мази без крема Унна или с ней в составе:

5% пропранололовая мазь без крема Унна на 100 г мази:

Пропранолол – 5,0 г

Вода очищенная – 65,0 г

Ланонин - 30,0 г

5% пропранололовая мазь с кремом Унна на 100 г мази:

Крем Унна:

Вода очищенная – 32,0 г

Оливковое масло – 31,0 г

Ланонин - 32,0 г

Пропранолол – 5,0 г

Третий состав представляет собой вариант 10% пропранололовой мази без крема Унна или с ней в составе:

10% пропранололовая мазь без крема Унна на 100 г мази:

Пропранолол – 10,0 г

Вода очищенная – 27,0 г

Ланонин – 63,0 г

10% пропранололовая мазь с кремом Унна на 100 г мази:

Крем Унна:

Ланонин – 30,0 г

Оливковое масло – 30,0 г

Вода очищенная – 30,0 г

Пропранолол – 10,0 г

Пример конкретного выполнения.

Технология приготовления мази без крема Унна заключается в следующем:

Пропранолол растворяется в небольшом количестве воды. Затем смешивается с ланолином, в конце добавляется оставшееся количество воды в указанных пропорциях.

Подлежит хранению в холодильнике.

Технология приготовления мази с кремом Унна заключается в следующем:

Готовится крем Унна смешиванием оливковое масла, ланолин и воду. Пропранолол растворяется в небольшом количестве воды. Затем смешивается приготовленный крем Унна с растворенным пропранололом, в конце добавляется оставшееся количество воды в указанных пропорциях.

Подлежит хранению в холодильнике.

Предлагаемый способ лечения младенческой гемангиомы с использованием мази характеризуется тем, что во время осмотра выполняется ультразвуковое исследование, на котором определяется глубина залегания младенческой гемангиомы. В случае поверхностного расположения МГ, с глубиной расположения до 1 мм назначается 1% пропранололовая мазь. При глубоком расположении назначается 5% или 10% мазь, которая наносится трехкратно (возможно с использованием целлофана в виде компресса) в течение дня с экспозицией не менее 20-30 минут, курсом 2-3 месяца.

Способ поясняется конкретными клиническими примерами.

Пример 1.

Ребенок, возраст - 2 месяца, диагноз - «Поверхностная младенческая гемангиома в области шеи слева». Из анамнеза известно, что гемангиома появилась на 3 день жизни, постепенно увеличивалось в размерах (Фиг.1).

Выполнено УЗИ, при котором установлено что гемангиома расположена в верхних слоях кожи с глубиной прорастания не более 1 мм. Назначена 1% мазь с пропранололом 3 раза в день. При контрольном осмотре через 2 месяца от начала использования мази отмечается инволюция гемангиомы (Фиг.2).

Пример 2.

Ребенок, возраст - 12 месяцев, диагноз - «Комбинированная младенческая гемангиома в левой теменной области, стадия инволюции». Из анамнеза известно, что гемангиома появилась на первой неделе жизни. Была проведена системная терапия бета-блокатором, после отмены отмечался продолженный рост гемангиомы (Фиг.3).

Выполнено УЗИ, при котором установлено что гемангиома расположена толщине кожи с глубиной прорастания до 3 мм. Назначена 5% мазь с пропранололом 3 раза в день. При контрольном осмотре через 1,5 месяца от начала использования мази отмечается инволюция гемангиомы (Фиг.4).

Пример 3.

Ребенок, возраст - 18 месяцев, диагноз - «Комбинированная младенческая гемангиома в области шеи слева, изъязвление». Из анамнеза известно, что гемангиома появилась на первой неделе жизни. Была проведена системная терапия бета-блокатором, лазерная коррекция гемангиомы, после отмены отмечался продолженный рост гемангиомы, появились язвы (Фиг.5).

Выполнено УЗИ, при котором установлено что гемангиома расположена толщине кожи с глубиной прорастания до 5 мм. Назначена 10% мазь с пропранололом 3 раза в день. При контрольном осмотре через 2 месяца от начала использования мази отмечается инволюция гемангиомы, язвы практически зажили (Фиг.6).

Способ позволяет излечить поверхностную или комбинированную младенческую гемангиому любого размера в стадии пролиферации или инволюции.

Формула изобретения

Способ лечения поверхностно расположенных форм младенческих гемангиом кожи у детей, включающий проведение ультразвукового исследования, на котором определяется глубина залегания младенческой гемангиомы, в случае поверхностного расположения младенческой гемангиомы с глубиной расположения до 1 мм назначается 1% пропранололовая мазь составом на 100 г мази:

Пропранолол	1,0 г
Вода очищенная	60,0 г
Ланолин	39,0 г
или	
Вода очищенная	33,0 г
Оливковое масло	33,0 г
Ланолин	33,0 г
Пропранолол	1,0 г,
при глубоком расположении с глубиной расположения до 3 мм назначается 5% пропранололовая мазь составом на 100 г мази:

Пропранолол	5,0 г
Вода очищенная	65,0 г
Ланолин	30,0 г
или	
Вода очищенная	32,0 г
Оливковое масло	31,0 г
Ланолин	32,0 г
Пропранолол	5,0 г,
а с глубиной расположения до 5 мм назначается 10% пропранололовая мазь составом на 100 г мази:

Пропранолол	10,0 г
Вода очищенная	27,0 г
Ланолин	63,0 г
или	
Вода очищенная	30,0 г
Оливковое масло	30,0 г
Ланолин	30,0 г
Пропранолол	10,0 г,
причем мазь наносится трехкратно, с использованием целлофана в виде компресса, в течение дня с экспозицией не менее 20-30 мин, курсом 2-3 месяца.

Увеличенное изображение (открывается в отдельном окне)
Педиатрия
Ильдар
Нурмеев
Наилевич
Профессор
Доктор медицинских наук
Профессор
-
-
РОССИЯ
Алексей
Созинов
Станиславович
Ректор
РОССИЯ
76.29.47
Педиатрия
03.02.TQ
PEDIATRICS
Ильдар
Нурмеев
Наилевич
РОССИЯ
ФГБОУ ВО КАЗАНСКИЙ ГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
1021602848189
АЛЕКСЕЙ
СОЗИНОВ
СТАНИСЛАВОВИЧ
Организация
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Федеральные государственные бюджетные учреждения