Способ получения (6R,7S,7aS)-6-((R)-1-(3,5-бис (трифторметил)фенил) этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3H-пирролизин-3-она
Конденсация метиловый эфира 4-нитромасляной кислоты 4-фторбензальдегид виниловый эфир тетрахлорид олова апротонный растворитель гидролиз гидрирование, платиновый катализатор алкилирование 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил 2,2,2-трихлорацетимидатом
Изобретение относится к способу получения (6R,7S,7aS)-6-((R)-1-(3,5-бис (трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3H-пирролизин-3-она (соединение I), заключающемуся в последовательности следующих химических стадий: 1) конденсация метилового эфира 4-нитромасляной кислоты и 4-фторбензальдегида при кипячении в органическом растворителе в присутствии в качестве катализатора первичного амина с образованием метил (E)-5-(4-фторфенил)-4-нитропент-4-еноата (нитроалкен II), 2) циклоприсоединение нитроалкена II с (Z)-2-(((1S,2R)-2-фенилциклогексил)окси)винилкарбоксилатом (виниловый эфир III) в присутствии тетрахлорида олова при пониженной температуре в среде апротонного растворителя с образованием циклического 4-(4-фторфенил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5-(ацилокси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат IV); 3) гидролиз сложноэфирной группы в полученном циклическом нитронате IV в основных условиях с образованием циклического 4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат V); 4) восстановительная рециклизация полученного циклического нитроната V в процессе гидрирования при повышенных температуре и давлении водорода в присутствии платинового катализатора в среде протонного растворителя с образованием 7-(4-фторфенил)-6-гидрогексагидро-3H-пирролизин-3-он (пирролизидинон VI); 5) алкилирование полученного пирролизидинона VI с помощью 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил 2,2,2-трихлорацетимидата (имидат VII) при пониженной температуре в апротонном растворителе в присутствии сильной протонной кислоты с последующим выделением целевого продукта. Технический результат - создание простого и эффективного способа получения соединения I с существенно меньшим числом стадий (5 стадий) и высоким выходом (13 - 15 %).
Соединение I является известным высокоактивным антагонистом человеческого NK1 рецептора и рассматривается в качестве прототипа лекарственного препарата для лечения тошноты и рвоты, связанной с применением противоопухолевых химиотерапевтических средств.
Алексей
Сухоруков
Юрьевич
Заведующий лабораторией
Доктор химических наук
Доцент
N-4877-2016
16065291000
РОССИЯ
Михаил
Егоров
Петрович
директор ИОХ РАН
РОССИЯ
31.21.27
Гетероциклические соединения
31.21.19
Общие синтетические методы
01.04.EE
CHEMISTRY, ORGANIC
Алексей
Сухоруков
Юрьевич
34%
РОССИЯ
Илья
Окладников
Владимирович
33%
РОССИЯ
Сёма
Иоффе
Лейбович
33%
РОССИЯ
МИНОБРНАУКИ РОССИИ
МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
1187746579690
Организация
Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
Федеральные государственные казенные учреждения
ИОХ РАН
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук
1027700304323
Организация
Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
Федеральные государственные бюджетные учреждения